A descoberta começou, como muitos avanços, com uma observação que não fazia sentido. Em 1948, dois pesquisadores franceses, Paul Mandel e Pierre Métais, publicaram um artigo pouco notado em uma revista científica. Trabalhando em um laboratório em Estrasburgo, eles estavam catalogando o conteúdo químico do plasma sanguíneo – aquele rio da vida repleto de proteínas, açúcares, resíduos, nutrientes e detritos celulares. Em meio a esse inventário familiar, eles viram uma presença inesperada: fragmentos de DNA flutuando livremente.
A descoberta desafiou a ortodoxia biológica. Pensa -se que o DNA permanecesse trancado dentro dos núcleos das células e não flutue por conta própria. Estranho ainda, esses não eram genomas inteiros, mas peças quebradas – o flotsam genético lançou à deriva de uma fonte desconhecida.
Mandel e Métais não tinham certeza do que fazer. A comunidade científica, igualmente perplexa, ignorou amplamente o papel por mais de uma década. Mas os mistérios biológicos raramente permanecem enterrados. Eventualmente, os pesquisadores retornaram à pergunta com uma explicação simples. Todos os dias, à medida que bilhões de células perecem, elas se rompem, derramando seu conteúdo – incluiu – na corrente sanguínea. Esses fragmentos circulam brevemente antes de serem metabolizados ou limpos pelos rins. Esse “DNA sem células”, concluiu os pesquisadores, foi o resíduo do ciclo contínuo de morte e renovação do corpo.
O DNA parecia ser expulso de células moribundas como detritos de vasos afundados. O que aparece como resíduos pode servir como testemunha – uma meia, uma colher, um colar flutuando de um compartimento submerso, cada um sugerindo uma vida que já viveu. Esses fragmentos em nosso sangue podem transportar mensagens das células que as liberaram? Os cientistas poderiam montar esses restos moleculares e reconstruir as identidades das células de onde vieram?
Nos anos dezenove sessenta, Aaron Bendich, pesquisador de câncer em Nova York, propôs que as células tumorais, como as saudáveis, pudessem derramar o DNA na corrente sanguínea. Em 1989-quatro décadas após a descoberta de Mandel e Métais-os pesquisadores encontraram evidências concretas de DNA livre de células derivadas de tumores no sangue dos pacientes com câncer.
As implicações foram abrangentes. Por gerações, os cientistas procuraram maneiras de detectar o câncer mais cedo: mamografias, colonoscopias, manchas de PAP – todas projetadas para capturar malignidades antes de se espalharem. A idéia de que as células cancerígenas podem estar vazando seus segredos para o sangue sugeriu uma nova possibilidade radical: para que possamos detectar malignidade não através da imagem ou de um exame físico, mas por uma simples coleta de sangue. Os cientistas acabariam chamando isso de “biópsia líquida” e, para muitos, aumentou um salto transformador na triagem do câncer.
A promessa de detecção precoce – de capturar câncer antes de se anunciar através dos sintomas – continua a impulsionar pesquisas e investimentos no campo. Mas essa esperança pode esconder uma realidade mais complexa.
“Se quisermos superar o câncer, a detecção e o diagnóstico precoces são sem dúvida os meios mais eficazes que temos à nossa disposição”, declarou um grupo da Cancer Research UK em um comentário de 2020 em O Lancet Oncology. O caso da triagem do câncer assume a forma de uma narrativa simples: um nódulo se forma no peito de uma mulher; Uma mamografia o detecta; Uma biópsia confirma malignidade; Um cirurgião o remove antes que ele se espalhe. Sua vida é salva.
Mas agora imagine duas mulheres visitando uma clínica de mamografia. Ambos são encontrados com caroços de aparência idêntica. Ambos são diagnosticados com câncer de mama precoce e programados para cirurgia. Cada um volta para casa aliviado, convencido de que a medicina moderna interveio no tempo. Como uma mulher me disse, lembrando -se desse momento: “Uma vez que eu sabia que estava dentro de mim, eu queria isso o mais rápido possível. Liguei para o escritório do cirurgião a cada hora até que eles me deram uma consulta na semana seguinte”.
O problema é que uma mamografia revela apenas a sombra de um tumor – não pode adivinhar a natureza do tumor. Ele mostra o corpo do câncer, não a sua mente: ou seja, uma mamografia não pode nos dizer se o tumor é agressivo, se já se espalhou ou permanecerá inerte. A imagem não tem pistas de intenção, de propensões futuras.
Suponha que a primeira mulher sofra uma cirurgia, tranquilizada pela idéia de detecção “precoce”, mas acontece que o câncer enviou células metastáticas além do alcance do bisturi. O procedimento, embora exigente, não oferece benefícios. Ela sofreu danos sem ganho, o oposto da antiga liminar médico: primeiro, não prejudique.
A segunda mulher enfrenta o inverso. Seu tumor parece ameaçador, mas, por natureza, indolente-crescente, não invasivo, nunca destinado a ameaçar sua vida. No entanto, ela também passa por cirurgia, anestesia, recuperação. O procedimento remove um tumor que não representava perigo. Novamente: dano sem benefício.
Esse paradoxo revela uma falha central em nosso modelo atual de triagem de câncer. Ficamos hábeis em localizar a presença física do câncer – sua forma corporal -, mas permanecem em grande parte cega ao seu caráter, seu comportamento, seu futuro. Empregamos ensaios genômicos e classificação histopatológica, mas muitos tumores em estágio inicial permanecem biologicamente ambíguos. Eles podem ser o tipo de câncer inicial que a cirurgia pode curar. Eles podem ser de crescimento lento e improvável que causem danos. Ou, o mais preocupante, eles já podem ter metastizados, tornando discutindo a intervenção local. Três possibilidades – mas geralmente não podemos dizer o que estamos enfrentando.
“Espero que não sejam vocês dois que estão aterrorizando o bairro”.
Cartoon de Frank Cotham
Para complicar ainda mais, abundam os falsos positivos: testes que sugerem câncer onde não existe, levando a procedimentos desnecessários, ansiedade e danos. Para começar a navegar nesse terreno traiçoeiro, podemos recorrer a uma figura curiosa-um clérigo e matemático da era da iluminação cujas idéias agora nos guiam pela escuridão.
Thomas Bayes não era médico. Nascido no início do século XVIII, ele era um ministro presbiteriano com um show paralelo na lógica formal – um intérprete de incerteza em uma época que desejava certeza. No único retrato tradicionalmente diz-se que representa Bayes (embora a babá possa ter sido identificada incorretamente), ele aparece como um homem considerável e seguro de si com um corte de cabelo de Wall Street: Alec Baldwin no casaco de um clérigo. Bayes publicou apenas dois artigos em sua vida: um em defesa da benevolência de Deus, o outro uma defesa do cálculo de Newton. Sua contribuição duradoura ocorreu postumamente, em um artigo da Royal Society sobre probabilidade condicional. Seu argumento ainda informa a maneira como avaliamos as informações.
Imagine um grupo de mil fumantes pesados nos anos sessenta. Um deles tem câncer de pulmão. Essa chance de mil mil é o que os bayesianos chamam de “probabilidade anterior”-as chances de ter a doença antes de sabermos mais alguma coisa. Agora, suponha que usemos um teste que detecte corretamente o câncer de pulmão noventa e nove por cento do tempo em que está presente. Essa é a “sensibilidade” do teste. Também fornece um resultado negativo noventa e nove por cento do tempo em que o câncer não está presente-essa é a “especificidade” do teste.
Então, o que isso significa se alguém do grupo testa positivo – o que é as chances de a pessoa realmente ter câncer? A aritmética bayesiana dá uma resposta surpreendente: pode -se esperar que o teste identifique a pessoa que realmente tem câncer, mas também sinaliza erroneamente cerca de dez pessoas que não têm. Isso significa que haverá cerca de onze resultados positivos, mas apenas um deles é preciso. A chance de alguém que testa positivo tenha câncer, então, é pouco mais de nove por cento. Em outras palavras, onze pessoas seriam enviadas para procedimentos de acompanhamento, como biópsias. E dez deles passariam por um processo arriscado e invasivo – que pode envolver um pulmão, sangramento ou outras complicações perfuradas – sem benefício.
Em suma, se você decidir encontrar uma agulha em um palheiro, mesmo com o melhor detector, você aparecerá na maioria do feno. Escolha um palheiro com milhares de agulhas espalhadas entre os fardos e você começará a encontrar mais agulhas do que feno. A probabilidade posterior (a chance de encontrar uma agulha) depende da probabilidade prévia (quantas agulhas havia para começar).
O conhecimento, no modelo bayesiano, é sempre provisório, um processo de atualização das crenças à luz de novas evidências. Em um sobrevivente de cinquenta e oito anos de câncer de mama com uma forte história familiar da doença, um novo caroço perto do local original provavelmente sinais de recorrência-a intervenção é necessária. Em uma criança de vinte anos, sem história relevante, a mesma descoberta é provavelmente benigna-a espera de vigília pode ser suficiente.
As consequências de ignorar esses princípios são impressionantes. Em 2021, de acordo com uma estimativa, os Estados Unidos gastaram mais de quarenta bilhões de dólares na triagem do câncer. Em média, um ano de exibição produz nove milhões de resultados positivos – dos quais 8,8 milhões são falsos. Milhões suportam varreduras de acompanhamento, biópsias e ansiedade, para que pouco mais de duzentos mil positivos verdadeiros possam ser encontrados, dos quais uma fração ainda menor pode ser curada pelo tratamento local, como a excisão. O resto é barulho confundido com sinal, danos confundidos com ajuda.
Os dilemas da detecção precoce não terminam aí. Às vezes, faço uma pergunta aos meus estagiários durante as rodadas da manhã: “Como julgamos se um teste de triagem de câncer é eficaz?” Uma resposta geralmente vem rapidamente: “Se o teste detectar neoplasias em alta ou em um estágio inicial”.
Mas, como ilustra a história da mamografia, apenas encontrar um tumor não nos diz nada sobre o que ele fará. Então eu pressiono mais. Sua próxima resposta também ocorre rapidamente: “Dividindo uma população em grupos examinados e não selecionados, depois medir qual grupo vive mais sem câncer”. Mas essa abordagem convida outra falácia.
Suponha que dois gêmeos idênticos desenvolvam câncer de mama ao mesmo tempo, em 2025. Um passa por uma triagem regular; Seu tumor é pego cedo. Ela começa o tratamento – cirurgia, quimioterapia. O processo é cansativo: um coágulo sanguíneo após a cirurgia, uma infecção durante a quimioterapia, meses de recuperação. Quatro anos passam. Ela suporta tudo, esperançoso por uma cura.
Sua irmã, abalada pela provação de tratamento de um velho amigo, evita a triagem por completo. Ela se muda para o norte de Nova York, tende a macieiras, lê livros e evita a intervenção médica. Até 2029, os sintomas do câncer de mama aparecem, mas ela recusa o tratamento.
Em 2030, a primeira irmã descobre que seu câncer voltou. Ela é admitida em um hospital na cidade de Nova York. Nesse mesmo mês, sua irmã – agora visivelmente doente – é admitida na mesma instalação. Eles estão em camas adjacentes, refletindo sobre suas escolhas. Eles morrem na mesma semana.
Agora vem a ilusão. A sobrevida pós-diagnóstico do primeiro gêmeo é registrada em cinco anos; o segundo, apenas um ano. Os médicos que revisam seus casos podem concluir que a triagem estendeu a sobrevivência cinco vezes. Mas as duas mulheres nasceram e morreram ao mesmo tempo. A triagem não teve impacto na vida útil. O aparente benefício é uma miragem estatística – um artefato de quando começamos o relógio. Isso é “viés de entrega”, que infla o tempo de sobrevivência sem melhorar os resultados.
O viés de entrega não é a única ilusão que distorce os resultados da triagem de câncer. Considere uma vila onde um câncer ocorre em duas formas – uma rápida e fatal, a outra lenta e amplamente inofensiva. Com a triagem anual, é mais provável que os tumores de crescimento lento sejam sinalizados: eles permanecem mais tempo em uma fase detectável e livre de sintomas. Os agressivos, por outro lado, geralmente produzem sintomas entre os exames e são diagnosticados clinicamente. (Pacientes com eles podem até morrer entre os testes anuais.) Após uma década, os dados parecem promissores: mais cânceres iniciados encontrados, maior sobrevida após o diagnóstico. Mas o aparente benefício é enganoso. A triagem detecta desproporcionalmente tumores indolentes – aqueles menos propensos a serem letais em primeiro lugar. Isso é conhecido como viés de longo tempo.
Essas ilusões gêmeas-preconceito em tempo de tempo e preconceito de longo tempo-colhem uma luz lisonjeira nos esforços de triagem. Um estica nossa medição da sobrevivência mudando a linha de partida; As outras reivindicações de sucesso, favorecendo os tumores já predispostos para serem menos prejudiciais. Juntos, eles enganaram os pesquisadores de câncer por décadas.
